Imipramina oraz amitryptylina stanowią podstawowe leki trójpierścieniowe. Zarówno imipramina (Imipramine, Imipramin, Tofranil), jak i amitryptylina (Amitriptyline, Amitryptylinum, Saroten) słabo wpływają pobudzająco na napęd psychoruchowy, a w większych dawkach działają hamująco. W pewnych sytuacjach mogą nasilać objawy lękowe, a zastosowane niewłaściwie mogą ujawnić lub nasilić takie objawy psychotyczne, jak urojenia i omamy, rnogą także, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu wywoływać stany submaniakalne i maniakalne. Poza niekorzystnymi objawami ośrodkowymi wymienionymi wyżej, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować wiele obwodowych objawów niepożądanych. Przeważają wśród nich objawy uszkodzenia serca i układu naczyniowego. Występują zaburzenia ciśnienia tętniczego (ortostatyczne spadki ciśnienia), zaburzenia rytmu serca (wielo-ogniskowe. typu rozrusznika wędrującego, bloki przedsionkowo-komorowe). Mają one również silne działanie cholinolityczne (przeciwmuskary-nowe) i wywołują takie objawy, jak: suchość w ustach, częstoskurcz, zaparcia, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia. Z tych względów przeciwwskazane jest ich stosowanie u chorych z jaskrą, przerostem gruczołu krokowego. Do rzadszych objawów należy zaliczyć uszkodzenie wątroby (żółtaczka) i szpiku (opisano wypadki agranulocytozy). Objawy te są wynikiem nadwrażliwości. Częste są natomiast zaburzenia skórne pochodzenia uczuleniowego.